5月4日晚間，君實生物公告稱已收到由FDA(美國食品藥品監督管理局)寄發的關于PD-1特瑞普利單抗聯合吉西他濱/順鉑作為晚期復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復發或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的生物制品許可申請(BLA)的完整回復信。信中要求進行一項質控流程變更。同時，待完成的現場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關的旅行限制而受阻，具體現場核查時間將另行通知。
君實生物在公告中表示，計劃與FDA直接會面，并預計于2022年仲夏之前重新提交該BLA。市場預計，由于美國市場上缺乏這種NPC藥物，該藥物重新遞交材料后仍有可能獲批。5月5日，君實生物相關負責人對記者表示：“此次回復不會影響我們后續的出海計劃。不論是對于特瑞普利單抗還是君實生物管線上的其他產品，我們會繼續堅持‘國際化’。”
這是中國創新藥企最近一次“闖關”FDA受挫的案例。今年以來，已經有信達生物、和黃醫藥遇挫。
出海受阻
特瑞普利單抗是全球首個獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗。截至目前，美國FDA沒有批準過任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇，因此此次“出海”被市場寄予厚望。2021年3月，君實生物正式向FDA滾動提交了特瑞普利單抗用于治療復發或轉移性鼻咽癌的BLA并獲得FDA滾動審評，特瑞普利單抗也成為首個向FDA提交BLA的國產抗PD-1單抗。截至目前，特瑞普利單抗已獲得FDA授予的2項突破性療法認定、1項快速通道認定、1項優先審評認定。2021年10月底，FDA已受理特瑞普利單抗兩項鼻咽癌適應癥的生物制品許可申請(BLA)并授予優先審評。
但是最近君實生物收到的FDA回復函卻沒有之前進展的那么順利。
FDA在回復信中要求進行一項質控流程變更。同時，待完成的現場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關的旅行限制而受阻，具體現場核查時間將另行通知。君實生物在公告中表示，已順利完成了FDA關于生產基地現場核查的在線部分。本公司將與監管機構保持的密切溝通，積極做好FDA現場核查的準備工作以便隨時接受現場核查，推動特瑞普利單抗在美國盡快實現商業化。
君實生物相關負責人對本報記者表示，根據完整回復信，FDA要求我們進行一項本公司認為較容易完成的質控流程變更。此外，FDA在完整回復信中提到，BLA審評完成前，需要在中國進行現場核查。
無獨有偶，5月2日，和黃醫藥宣布，FDA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的新藥上市申請發出完整回復函。FDA認為當前基于兩項成功的中國 III 期研究以及一項美國橋接研究的數據包尚不足以支持藥品現時于美國獲批。該完整回復函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗(MRCT)來支持美國獲批。
和黃醫藥首席執行官兼首席科學官蘇慰國博士對此表示：“盡管此次FDA的決定令人感到失望，但我們依然對索凡替尼治療神經內分泌瘤患者的臨床價值充滿信心，并致力于將索凡替尼帶向全球患者。我們將積極與美國當局保持合作以評估其反饋意見。在整個美國上市申請的審評過程中，我們始終保持透明度并且與FDA合作。此類罕見疾病已獲批及使用的療法非常有限，患者和醫生都可從更多選擇中獲益，以解決這一未滿足的醫療需求。我們期待與FDA繼續保持溝通，以制定計劃將索凡替尼帶向為美國的患者。”
規則變了
今年以來，FDA規則不斷變化，國內企業出海阻力重重。
事實上，早在去年12月，業界傳出FDA將收緊PD-1審批標準的消息。當時FDA專家Pazduer在接受采訪時表示，僅靠一個國家的臨床數據就能讓新藥獲批上市是有問題的，這與FDA倡導在在臨床試驗中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。
很快，這一觀點就得到了驗證。今年3月，美國FDA未能批準信達生物信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細胞肺癌患者一線治療的上市申請。FDA對此給出的回復是與此前2月份召開的腫瘤藥物專家委員會(簡稱ODAC)會議的結果一致。該會議中，有ODAC專家認為，信迪利單抗得Orient-11試驗僅在中國進行，而不是全球多中心臨床，不符合ICH E17指導原則的描述，鑒于單一國家性質，結果不適用于美國患者。信達生物制藥集團總裁劉勇軍隨后表示：“FDA沒有任何對于信迪利單抗安全性問題的質疑。雖然對于這次ODAC投票結果感到遺憾，我們將與禮來共同配合FDA繼續完成BLA申請的相關審評工作。”
相比于信達生物，萬春醫藥就沒有這么幸運了。早在去年12月初，萬春醫藥的普那布林就曾因相似的理由遭到了FDA的“勸退”。FDA在回應函中表示，單一注冊試驗的結果不足以證明效益，需要進行第二次良好的對照試驗以滿足支持適應癥的實質性證據要求。其中，臨床III期入組美國患者人數較少也是被拒的原因之一，數據顯示，在臨床III期入組患者中，僅有13%來自美國和澳大利亞，剩余87%均來自中國。
破局
盡管創新藥出海之路并非一帆風順，為了謀求更大對市場空間，“出海”似乎是突破行業內卷的必然選擇。
記者梳理發現，國內尚有數家創新藥企正在備戰FDA，其中不乏百濟神州的替雷利珠單抗注射液(商品名：百澤安)、康方生物的派安普利單抗(商品名：安尼可)等知名企業。業內人士認為，按照現有政策，如果中國企業仍然想要在美國上市新藥，就不得不將根據美國FDA的預期標準進行國際多中心臨床試驗。
2021年9月，美國FDA受理百濟神州的百澤安新藥上市申請，用于治療既往經系統治療后不可切除、復發性局部晚期或轉移性ESCC患者。根據《處方藥使用者付費法案》(PDUFA)，FDA對此上市申請做出決議的目標日期為2022年7月12日。
4月27日，百濟神州宣布百澤安聯合化療治療一線晚期食管鱗狀細胞癌的全球3期臨床試驗達到主要終點。公告指出，百澤安用于治療既往化療后的晚期或轉移性ESCC的新藥上市申請已獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)的受理，目前正在審評過程中。
百濟神州相關負責人對本報記者表示：“通常而言，FDA的審評原則主要是基于科學，基于事實，如果能夠證明臨床研究數據對于美國人群和美國醫療實踐具有普遍適用性，且具備高質量的臨床研究數據，來自全球的臨床數據是可以被接受的。我們對于替雷利珠單抗針對ESCC在美國FDA的新藥上市申請的進展非常有信心，此次申請是基于一項全球3期臨床試驗的研究結果，該試驗納入了512例來自亞洲、歐洲、北美的11個國家或地區的患者，近40%的患者是在中國以外招募，其中也覆蓋了美國多個臨床試驗中心。我們相信，替雷利珠單抗擁有的廣泛的全球多中心試驗數據，能夠支持其滿足FDA的審評要求。”
