5月13日，綠谷制藥官方公告稱，受新冠疫情和融資未能到位的多重影響，公司提前終止甘露特鈉膠囊(代號：GV-971，商品名：九期一)的國際多中心Ⅲ期臨床研究。20日，綠谷制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人在接受記者采訪時表示，雖然目前對上述國際3期項目終止，但一旦有機(jī)會仍將重啟，圍繞GV-971獨(dú)特作用機(jī)制和長期療效價值開展更多深入研究，GV-971上市后已相繼進(jìn)入各臨床指南及共識，更多醫(yī)生用藥經(jīng)驗提升將有助于推動對該新機(jī)制藥物臨床價值的挖掘。
終止
甘露特鈉膠囊是中國原研治療阿爾茨海默病(AD)新藥，于2019年11月2日通過優(yōu)先審評審批程序，在中國獲批上市，2020年4月8日GV-971國際多中心3期臨床研究(下簡稱：GV-971國際3期臨床研究)申請獲美國FDA批準(zhǔn)。
中金企信統(tǒng)計的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球阿爾茲海默癥患者數(shù)量已超過3,400萬，預(yù)計2025年將達(dá)到3,630萬，2030年將超過3,850萬。中國阿爾茨海默病患者約1000萬人，擁有世界上最大的AD患者群體。由于阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療藥物研發(fā)進(jìn)展極為緩慢。2021年4月，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科教授菲利普·謝爾滕斯(Philip Scheltens)在國際期刊《柳葉刀》發(fā)表的一篇專題研究中指出，目前全球已上市的AD疾病病程改變類藥物僅有兩款：甘露特鈉(GV-971)和阿杜那單抗(Aduhelm)。
記者梳理發(fā)現(xiàn)，自2018年10月開始，綠谷制藥便開始計劃GV-971的國際三期，同時啟動研究計劃。2019年11月，國家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)GV-971用于治療輕度至中度AD，改善患者認(rèn)知功能。2020年，正值全球新冠疫情爆發(fā)伊始，GV-971國際3期研究正式啟動，根據(jù)綠谷制藥原定計劃，此次國際臨床試驗將以超過2000例輕、中度阿爾茨海默病(AD)患者為對象，在北美、歐盟、東歐、亞太等地區(qū)的200個臨床中心開展12個月的雙盲試驗和6個月的開放試驗。按照預(yù)期，上述試驗應(yīng)在2025年完成，綠谷制藥計劃之后開展歐美地區(qū)新藥注冊上市工作。
截至目前，國際3期臨床研究已獲11個國家/地區(qū)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，在全球162家中心開展了多中心雙盲安慰劑對照研究。直到2022年4月26日共篩選1308例，隨機(jī)入組439例——其中北美入組257例，歐洲入組118例，中國入組64例。不過，遺憾的是，疫情使全球部分醫(yī)藥企業(yè)暫停或凍結(jié)臨床試驗，并造成不同程度的損失。綠谷制藥方面表示，在多重不利因素下，本著對受試者安全、研究質(zhì)量和結(jié)果、研究者及研究機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)的原則，同時參考國際監(jiān)管和研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的新冠期間臨床試驗管理指南及對在研臨床試驗應(yīng)對新冠疫情影響相關(guān)措施建議，決定提前終止由申辦方開展的甘露特鈉膠囊(GV-971)國際多中心3期臨床研究。
5月19日，綠谷制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人向本報記者表示，GV-971國際三期臨床終止的主要原因是，全球新冠疫情反復(fù)導(dǎo)致患者脫落率增加，導(dǎo)致研究質(zhì)量降低，研究成本增加;同時全球經(jīng)濟(jì)大環(huán)境導(dǎo)致融資難度加大，反復(fù)疫情導(dǎo)致院內(nèi)銷售渠道受阻，銷售現(xiàn)金流受疫情影響難以持續(xù)支出逐步擴(kuò)大的臨床研究資金需求，不得不提前終止在研的國際三期。
“本次終止與安全性無關(guān)，此前已有三方數(shù)據(jù)安全委員會結(jié)論。”上述負(fù)責(zé)人告訴記者。這一點(diǎn)也在綠谷制藥前科學(xué)顧問Eric Reiman的回復(fù)中得到了證實(shí)。據(jù)外媒報道，Eric Reiman表示，由于“與中國COVID-19大流行相關(guān)的意外財務(wù)挑戰(zhàn)”，該試驗已停止，“根據(jù)與我們分享的信息，顧問們沒有被告知任何與治療相關(guān)的安全問題”。
對已入組的患者來說，試驗停止恐怕影響更大。對此，綠谷制藥在公告中表示，已與各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)、所有臨床研究者以及各臨床試驗服務(wù)商溝通，停止所有篩選及入組工作，對已入組受試者進(jìn)行告知，確保所有受試者的安全撤藥。并按規(guī)定重新啟用標(biāo)準(zhǔn)治療手段，最大限度減少影響。
公告同時指出，除國際注冊臨床研究外，其正在開展兩項觀察期為2年的評估GV-971上市后長期療效和安全(CTR20210187)和長期安全性(CTR20210760)的臨床研究，樣本量分別為800例和2500例。其中長期療效和安全研究同時納入GV-971作用機(jī)制相關(guān)血液生物標(biāo)志物及腸道菌群檢測，在GV-971中國3期臨床及臨床前機(jī)制研究結(jié)果基礎(chǔ)上進(jìn)一步評估GV-971對AD患者長期療效及對生物標(biāo)志物的影響。綠谷制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人回應(yīng)本報記者稱，這兩項是上市后研究，與國際三期臨床試驗無關(guān)，目前處于正常的患者入組的階段，暫時也沒有終止計劃。
值得注意的是，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已在2021年12月16日批準(zhǔn)GV-971開展治療帕金森病的國際多中心二期臨床試驗。這將是一項為期36周的多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照試驗及36周的開放延展期治療，計劃納入300例早期帕金森病患者為臨床試驗對象，在北美和亞太地區(qū)的30家臨床中心開展，以評估該藥物治療早期帕金森病的療效和安全性。上述負(fù)責(zé)人對本報記者表示，目前對GV-971其他研究沒有影響。
甘露特鈉膠囊的國際多中心Ⅲ期臨床研究宣告提前終止，也讓外界的爭議重回GV-971本身。
光環(huán)與爭議
據(jù)記者了解，GV-971研發(fā)歷時22年。新藥上市申請于2018年10月提交，2019年11月獲批，是國家藥品審評審批制度改革后，通過優(yōu)先審評審批通道獲批的第一個神經(jīng)精神類中國原創(chuàng)藥物。此前，全球用于臨床治療阿爾茨海默病的藥物只有5款，均為基于癥狀改善神經(jīng)遞質(zhì)類藥物，長期并不能延緩疾病進(jìn)展。全球老年癡呆不論從新藥研發(fā)和臨床需求都指向能夠有效針對病因，病程改變類藥物，然而全球各大制藥公司在過去的20多年里，基于大腦β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、Tau蛋白聚集等主流機(jī)制假說相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新的阿爾茨海默病治療藥物，320余個進(jìn)入臨床研究的藥物已宣告失敗。
然而科學(xué)和藥物研發(fā)界沒有放棄努力，全球300多個臨床試驗正在繼續(xù)開展。
針對GV-971作用機(jī)制，已發(fā)表的研究論文顯示，在阿爾茨海默病發(fā)病過程中，腸道菌群紊亂引起腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，而腸道菌群的代謝產(chǎn)物異常升高，是菌群誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的重要機(jī)制，是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的關(guān)鍵。GV-971的作用機(jī)制是，是通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β-淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。這是一個新的理念。GV-971的國內(nèi)Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，該藥可以在36周的觀察期內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)地改善患者的認(rèn)知功能，在36周改善顯著，獲批適應(yīng)癥為輕度至中度阿爾茨海默病。
2019年11月，GV-971獲國家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)上市，2019年12月正式在中國市場上市。綠谷制藥此前表示“有條件”是因為在新藥申報資料中，關(guān)于大鼠長期致癌性試驗正式報告還沒有提交，綠谷已于2019年12月26日向國家藥監(jiān)局提交了有關(guān)報告，并于2020年3月20日通過國家藥品審評中心審評獲得了藥品補(bǔ)充申請批件。
GV-971全新的作用機(jī)制，也成了爭議爆發(fā)的根本原因所在。
5月16日開始，饒毅在“饒議科學(xué)”公眾號中4次發(fā)文，質(zhì)疑點(diǎn)包括綠谷未發(fā)布公告而通過中國媒體宣布提前終止，指GV-971賺了很多錢足以支撐國際臨床，并重新提及GV-971機(jī)制及療效問題，指GV-971上市審評過程中被藥監(jiān)局認(rèn)為分子不能入腦，后轉(zhuǎn)向腸道菌群作用機(jī)制，并發(fā)問綠谷制藥在躲什么。
事實(shí)上，自GV-971中國國內(nèi)三期數(shù)據(jù)揭盲以來，關(guān)于GV-971的質(zhì)疑從未停止，包括GV-971三期臨床試驗效果評估依據(jù)不充分、藥物作用機(jī)理闡釋不明等方面。雖然綠谷制藥、主要研究PI、發(fā)明人此前已通過多種形式以及渠道回應(yīng)過相關(guān)爭議。但作為一款全新機(jī)制的藥物，圍繞其背后全新科學(xué)理論從發(fā)現(xiàn)、不斷探索求證到最后被廣泛接納，事實(shí)上不可避免的需要一個長期過程。
饒毅在發(fā)文中指出，有關(guān)老年癡呆的研究大量折戟，不僅病因尚無定論，治療也是一籌莫展。目前最引人注目的Abeta學(xué)說，至今還沒有得到學(xué)界公認(rèn)。同期，美國Biogen治療阿爾茨海默病單克隆抗體藥物Aduhelm在FDA審批中，由于療效有限，亦面臨FDA 11位專家中10位否定，上市后遭受到美國醫(yī)療醫(yī)療保險機(jī)構(gòu)的嚴(yán)格限制，目前銷售處境艱難。
中國科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長耿美玉也曾公開回應(yīng)表示：“我們對九期一作用機(jī)制的研究，到目前為止應(yīng)該是冰山一角。我們將來會繼續(xù)沿著以腦腸軸理論為基礎(chǔ)的機(jī)制的探討，我們希望未來隨著對九期一深入探討，我們也會進(jìn)行基于機(jī)制特征的新的適應(yīng)癥的拓展。”
據(jù)神經(jīng)病學(xué)專家Jeffrey Cummings的2022年AD臨床產(chǎn)管線調(diào)研顯示，進(jìn)入3期及以上臨床階段的疾病修飾類(DMT)藥物僅為16款，其中僅Aducanumab和GV-971獲得了藥物監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。前者是靶向Aβ的單克隆抗體，而后者是一種調(diào)節(jié)腸道菌群、降低神經(jīng)炎癥的海洋來源寡糖類藥物。但是，自上市以來，這兩款藥物都受到了質(zhì)疑，其中Aducanumab是由于療效和副反應(yīng)，GV-971是由于其機(jī)制尚未完全闡明。
不過，一個事實(shí)是，伴隨著光環(huán)與爭議，2021 年 12 月 3 日，GV-971 被首次納入國家醫(yī)保目錄。根據(jù)綠谷制藥官網(wǎng)顯示，該藥由每盒 895 元降至 296 元;按每月 4 盒計算，患者用藥費(fèi)用將由原每月自費(fèi) 3580 元，降至 1184 元，平均患者每日費(fèi)用接近 40 元(考慮到不同地區(qū)醫(yī)保覆蓋報銷水平、不同人員的醫(yī)保水平不同，這里不單獨(dú)計算個人承擔(dān)部分)。
2021年12月醫(yī)保局就目錄調(diào)整工作其中關(guān)于進(jìn)入目錄藥品的有效性問題上接受媒體采訪時表示，會從藥品已獲藥監(jiān)部門審評，獲批上市、企業(yè)須提交能夠證明藥品有效性的資料、接受藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、醫(yī)保管理等方面專家多輪論證并通過專家評審等幾個角度評估。以甘露特鈉膠囊為例，該藥品被列入“重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項”支持范圍。2020年、2021年均申報成功，且均順利通過了專家評審。2020年談判失敗未被納入目錄。在今年的調(diào)整中，經(jīng)過32名專家評審，得到了70.47的平均分，按規(guī)則給予該藥談判資格。通過談判，降價66.92%納入目錄。通過談判降價和醫(yī)保報銷，患者用藥負(fù)擔(dān)將顯著降低。
需要指出的是，由于目前納入調(diào)整范圍的藥品多為新獲批上市的藥品，不少甚至是當(dāng)年上市的藥品，專家評審依靠的多是藥品臨床試驗階段收集的資料。在將來的工作中，將鼓勵企業(yè)開展藥品真實(shí)世界研究，在目錄調(diào)整中將更多依靠真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)。
記者查詢了綠谷醫(yī)藥科技官網(wǎng)，其官網(wǎng)和微信于5月13日發(fā)布了關(guān)于提前終止國內(nèi)三期研究的公告。在其官方介紹頁面，2018年7月GV-971中國三期揭盲公告、2018年10月26日第11屆國際阿爾茨海默病臨床試驗大會全球首次披露GV-971中國三期臨床數(shù)據(jù)中介紹：“GV-971是一種海洋來源的寡糖藥物，可通過抑制β淀粉樣蛋白聚集、調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、降低神經(jīng)炎癥等多靶特性，發(fā)揮其抗阿爾茨海默病作用。于2018年10月26日在中國向CDE遞交新藥上市申請。
或許，一切有待時間驗證。
